自身免疫性肝病（atutoimmune liver diseases）包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH），原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）以及原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC)。临床上有些病人的表现和上述三种疾病类似，但又有区别，其中以重叠综合征（overlap syndromes）和自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis, AIC)多见。

AIH主要影响肝实质细胞，肝组织病理表现为大量CD4+T细胞和浆细胞浸润，出现界面性肝炎和肝细胞碎屑样坏死，而没有胆管的损害。而PBC和PSC的主要累及胆管上皮细胞。PBC主要导致小叶间小胆管损害，而PSC则主要造成肝内和肝外胆管的破坏，最终出现特征性串珠状改变和狭窄，可以通过胆道造影诊断。PBC和PSC在疾病发展中可出现与AIH类似的肝实质细胞的炎症坏死，但主要病变的靶细胞不是肝细胞，因此，已经有学者将其单独列为胆汁淤积性疾病。

自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）可以发生在不同年龄，遗传因素是疾病发生发展以及决定治疗反应的关键。临床主要表现为慢性肝炎，个别病例表现为急性肝炎，甚至为暴发型肝炎，但较少出现胆汁淤积。实验室检查除肝脏酶学变化外，血清γ球蛋白常增加，并可检出自身抗体。肝脏组织学主要表现为界面性肝炎（界面炎）及汇管区大量浆细胞浸润。主要采用强的松单一或联合硫唑嘌呤治疗。

1． AIH的诊断

AIH的诊断包括临床症状、体征，实验室检查及肝脏病理等，同时需要排出与其相似的肝脏疾病如遗传代谢性疾病，病毒性肝炎，酒精及药物性肝病等。

实验室检查主要包括肝脏酶学如ALT，AST，GGT，ALP等；以及γ球蛋白，免疫球蛋白IgG和IgM。自身抗体的存在是AIH诊断的必要条件，自身抗体包括抗核抗体（ANA），抗平滑肌抗体（SMA）和抗肝肾微粒体抗体1型（anti-LKM1),以及抗可溶性肝/胰抗原抗体（anti-SLA/LP),抗肝特异性细胞质1型抗原抗体（anti-LC-1),肌动蛋白抗体（anti-actin），以及核周抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA)等。肝脏病理检查的主要特征是界面性肝炎和汇管区浆细浸润，但并非AIH特异，其阴性表现亦不能排出AIH诊断。

2． 用于鉴别诊断的积分系统

AIH诊断的评分系统有助于量化评定（如表1)。通过与AIH诊断相关的主要和次要参数的加权，得出一定的分值，对鉴别诊断有良好的作用。积分系统对AIH诊断的灵敏度达97%～100%，其排出AIH诊断的特异性为66%～92%。由于AIH有其特征性的临床表现，实验室检测和组织学特征，在临床实践中作出诊断并不困难，因此，该积分系统主要在鉴别诊断中有较大作用。

3． AIH的治疗

AIH治疗包括三部分，分别是（1）针对免疫异常：抗炎/免疫抑制剂治疗：糖皮质机素（强的松），硫唑嘌呤和熊去氧胆酸；（2）针对糖皮质激素副作用：预防和治疗骨质疏松、感染、糖尿病、胃十二指肠溃疡和神经系统异常等；（3）针对肝硬化相关并发症：预防和治疗门脉高压、肝细胞癌和肝衰竭等。

早期的随机对照研究表明，糖皮质激素治疗AIH能够改善临床和实验室指标，提高严重AIH的生存率。后续研究进一步证实，伴有肝硬化的AIH应用激素治疗同样获得满意疗效。所有应用激素治疗的病人20年存活率超过80%。由于激素应用的副作用，轻型病例是否需要应用激素治疗尚无定论，应根据病人的具体情况权衡利弊，综合考虑。

适应症选择：2002年美国指南标准见表2。

表1   AIH诊断的积分系统

治疗前：积分＞15，确诊；积分10～15，疑诊。

治疗后：积分＞17，确诊；积分12～17，疑诊。

表2  免疫抑制剂治疗的适应症

4． AIH的分型

根据自身抗体不同，可以将AIH分为三种临床类型，即Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ型。

表3  治疗药物选择

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）

自1950年Ahrens等首次提出原发性胆汁性肝硬变的诊断以来，PBC研究取得了较大的进展。PBC临床表现为皮肤搔痒，黄疸，血清酶升高，尤其以反映胆管上皮细胞损害的GGT和ALP升高明显，常常在黄疸出现之前。抗线粒体抗体阳性，免疫球蛋白尤其是IgM增高，可同时伴有ANA和或SMA阳性。肝脏病理特点为慢性非化脓性破坏性胆管炎。表现为肝内小叶间胆管炎症，肉芽肿形成，小胆管内胆汁淤积。PBC的治疗目前早期病例主要应用熊去氧胆酸（UDCA）治疗。晚期病人需要肝移植。

1．  PBC的诊断

中年女性多见，约90%PBC发生在女性。起病缓慢，在黄疸出现前常有皮肤搔痒，一般在搔痒发生后半年至2年将出现黄疸；约25%病例搔痒和黄疸同时出现。其他表现如疲乏常常是PBC突出的症状，约68%病人主述乏力。此外。腹胀，肝区不适等也常见。由于胆汁淤积，影响脂肪吸收，可出现脂肪泻，大便次数增多。脂溶性维生素吸收障碍可致骨质软化和骨质疏松，出现病理性骨折和脊椎压缩性骨折。伴随疾病是PBC的重要表现，可同时合并干燥综合征，甲状腺疾病，关节炎，硬皮病等。

实验室检查：主要特点是GGT和ALP在疾病早期就明显增高，而ALT和AST升高幅度小于GGT和ALP。中晚期病人表现为血清胆红素增高的胆汁淤积表现，以及血脂和胆固醇增加。免疫球蛋白增高以IgM为主。特异性自身抗体为抗线粒体抗体，尤M2阳性有确定诊断价值，约90%PBC可检出AMA或M2抗体。同时可检出ANA，SMA等。肝活检病理检查表现为非化脓性、破坏性小胆管炎，可出现局灶性汇管区淋巴细胞聚集，胆管型纤维化，汇管区周围胆汁淤积，肉芽肿，和肝硬化。病理可分为四期：即Ⅰ期：小胆管损害；Ⅱ期：胆管增殖，肝细胞破坏；Ⅲ期：肉芽肿病变，纤维化；Ⅳ期：肝硬化。

2．  PBC的治疗

一般治疗：补充脂溶性维生素如维生素A，K，D，以及补充钙剂。抗炎抗纤维化抗氧化治疗：大剂量维生素C和E具有较强的抗氧化作用，可以保护肝细胞膜，同时抑制星状细胞的活化，降低纤维组织增生。可试用其他抗氧化治疗如丹参等。

熊去氧胆酸（优思弗）治疗：大量的临床资料表明，UCDA治疗PBC效果确切，尤其对黄疸没有出现的早期病人。其作用机制为（1）中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏；（2）促进有害胆汁酸的分泌和排泄，促进胆汁酸的代谢；（3）抗氧化抗自由基作用；（4）降低胆管HLA-I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴细胞对胆管的破坏；（5）抑制Th1细胞因子，增加Th2细胞因子水平，抑制浆细胞产生抗体。UCDA一般用量为15mg/kg/d，饭后服用。

免疫抑制剂治疗：目前激素及其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤等对PBC的治疗效果尚有争议。一般不主张常规应用。近来，有报道联合熊去氧胆酸和布地奈德3mg，2次/日口服治疗PBC，发现比单用UD-CA效果佳，但需要大样本随机对照研究进一步证实。

肝移植：PBC肝移植一年和五年生存率分别为85%～90%和60%～70%。

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）

近年来随着诊断技术的发展，尤其是经皮胰胆管逆行造影（ERCP）技术的成熟，原发性硬化性胆管炎（PSC）的诊断率大大提高。PSC病因尚不清楚，病变累及肝内外胆管，主要是大中胆管，这点与PBC不同。多见于中年男性（25岁～45岁），主要临床表现常缺如，可有轻中度黄疸，腹痛和体重下降等非特异性症状和特征。病理表现早期胆管炎症，增生，晚期出现胆管梗阻，胆汁淤积，最终发展为肝硬化。PSC常伴有溃疡性结肠炎（约75%），因此有学者认为PSC病因为肠源性。

PSC的诊断主要依据影像学资料如B超和CT，或MRI，以有ERCP等。血清ALP增高的PSC病人中约70%可检出pANCA，该抗体在溃疡性结肠炎检出率为30%~40%。此外约20%~30%PSC血清ANA或SMA阳性。上述自身抗体在PSC诊断中并无特异性，只是参考。

PSC目前尚无有效药物治疗。内镜治疗和外科治疗主要解决胆管闭塞，缓解胆汁淤积造成的继发性肝细胞损害等。肝移植3年存活率为85%。

自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis, AIC）

最早Brunner于1987年研究3例临床类似PBC的患者，但AMA（—），ANA（+），IgM水平偏低而IgG水平较高，肝脏病理检查存在肝内胆管破坏、缺失和肉芽肿形成，同时可见肝脏内坏死灶，有浆细胞浸润等AIH表现，免疫抑制剂治疗有效，首次提出AIC的诊断。

AIC和PBC有诸多相似之处，如女性患者多见，胆汁淤积表现等，因此也称“AMA阴性的PBC”；又由于兼有自身免疫性肝炎的特点，故认为是“AIH/PBC重叠综合征”；有研究发现约18%的PBC患者间接免疫荧光检测AMA（—），故将这类患者称之“变异PBC”或“变异AIH”等。

目前有关AIC是否是一个独立的疾病，还是PBC发展的一个阶段尚存不同意见，AIC目前缺乏统一的诊断标准。近来研究支持PBC和AIC是同一疾病的变异类型，表现为血清抗体类型不同。有研究发现30例符合PBC临床表现但免疫荧光法检测AMA阴性的患者，经ELISA法验证，73%患者AMA-M2阳性，而316例对照均为阴性。该结果表明大部分AIC实际就是PBC，即AMA阴性的PBC。AIC和AIH，PBC，PSC共性，又有其特点，因此能否作为独立疾病仍有待研究。

AIC的诊断：1）多为女性；2）AMA（—）、抗—M2（—）但ANA（+）或抗平滑肌抗体（+）；3）血清免疫球蛋白IgG、IgM均升高；4）ALT和AST大于正常2~5倍，ALP和GGT升高；5）病理学检查，轻度的肝实质炎症，胆管缺失或损伤伴有汇管区的炎症和坏死；6）肝外表现：合并干燥综合征、红斑狼疮、溃疡性结肠炎等；7）排除其它肝病。其中AMA（—），AST水平更高，和低水平IgM是其区别于PBC的主要鉴别点。

AIC的治疗：由于AIC同时具有AIH和PBC的特点，因此治疗联合免疫抑制剂和熊脱氧胆酸，但治疗反应较差，一般需要较长疗程和较大剂量。疗程为5~7年。

重叠综合征（overlap syndromes）

重叠综合征是指AIH和PBC，或AIH和PSC，或PBC和PSC之间的重叠，兼有两种疾病的表现。PBC/AIH重叠综合征曾经有学者认为是AIC，但真正重叠综合征是兼有二者的特点。

AIH和PBC重叠综合征临床最常见，其诊断在下列中各自有2项符合即可诊断。

AIH：1）ALT大于正常5倍；

     2）血清IgG增高2倍或抗SMA阳性

         3）肝活检显示中重度的汇管区和/或界面淋巴细胞性碎屑坏死。

PBC：1）ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍；

      2）AMA阳性；

      3）肝活检明显的胆管损害。

此外，AIH和PSC，AIC，PBC和PSC等均可重叠，使临床诊断和治疗复杂，需要充分了解各自特点进行相应的处理。

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