病毒耐药
病毒耐药问题是临床医师最关注的问题之一。体外研究证实，拉米夫定耐药变异株L180M+M204V/I对恩替卡韦的敏感性降低8～31倍，但恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的抗病毒能力仍然比阿德福韦高50倍以上，并且恩替卡韦对阿德福韦耐药变异株A181V或N236T均保持较高的敏感性。
II期临床研究显示，2例拉米夫定耐药的患者接受恩替卡韦治疗76周后，出现耐药引起的临床病毒学反跳。对这2例患者的病毒株分析发现，1例患者在L180M+M204V基础上，再加上I169T+M250V的变异；另1例则在L180M+M204V基础上，加上T184G+S202I变异，再加上I169T的变异。但两种变异病毒株均对阿德福韦敏感。
在III期研究中发现，对于核苷类似物初治患者，恩替卡韦治疗能有效抑制HBV DNA复制，81%的患者HBV DNA<103拷贝/ml，而拉米夫定组仅为57%。接受恩替卡韦治疗的541例患者接受了基因型检测，发现76处病毒基因型改变，但发生这些基因位点突变的患者不超过0.6%。这些基因改变导致的氨基酸改变并不降低对恩替卡韦的敏感性。因此，对于核苷类似物初治患者，接受恩替卡韦治疗48周，未发生恩替卡韦耐药变异株或拉米夫定耐药变异株，因此也无1例出现耐药引起的病毒学反跳。
对于拉米夫定失效的患者，恩替卡韦仍能有效抑制HBV DNA，治疗48周时，HBV DNA低于300拷贝/ml的患者比例可达22%，而拉米夫定组只有2%。入组时和治疗48周时对患者进行基因型检测。治疗48周时，12例接受恩替卡韦治疗的患者发生恩替卡韦耐药基因改变I169、T184、S202和M250，这些患者均已出现拉米夫定耐药基因改变。此外还发现14个其他位点基因变异，但发生这些基因位点突变的患者不超过3例(1.6%)，而且这些改变并不降低对恩替卡韦的敏感性。
通过分析发现，拉米夫定能够间接选择出恩替卡韦耐药基因变异，后者能显著降低恩替卡韦临床疗效。026研究患者入组时，在拉米夫定失效患者中共发现22例(6%)有恩替卡韦耐药基因改变，9例随机分入恩替卡韦组，其中2例(1%)发生病毒反弹，但仍有2例患者HBV DNA<103拷贝/ml。因此认为，拉米夫定可间接选择出恩替卡韦耐药基因变异，后者可降低恩替卡韦的敏感性和临床疗效。
综上所述，恩替卡韦能有效持续抑制病毒复制，这种强大持续的抑制作用是恩替卡韦耐药性低的关键。进一步分析发现，核苷类似物初治患者接受恩替卡韦治疗48周时，无1例发生耐药；采用恩替卡韦治疗拉米夫定失效的患者，48周时因耐药而出现的病毒反弹发生率仅为1%；与恩替卡韦耐药有关的基因位点为169、184、202和250；拉米夫定耐药基因变异是出现恩替卡韦耐药基因变异的前提。
小 结
▲对于核苷类似物初治的HBeAg阳性或阴性乙肝患者，恩替卡韦在组织学改善病人的比例(72%、70%对62%、61%)、HBV DNA下降程度(log 6.9、5.0对5.4、4.5)以及ALT复常(68%、78%对60%、71%)方面，均显著优于拉米夫定；
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