新生儿非特异性和特异性免疫功能均不成熟(免疫应答无能),因此很容易发生感染,而且对很多抗原的记忆应答都很差,这使得他们对于大多数疫苗都不能产生有效的免疫应答。这一“窗口期”历时2个月左右,因此,大多数疫苗都必须在出生后2个月、免疫系统已经成熟到可以对疫苗产生应答时再接种,而且很多疫苗在以后的成长过程中需要复种。

         如何为新生儿提供有效的保护,这是医学界面临的难题之一;如果能给新生儿而不是2个月以上婴儿接种疫苗,那么势必可以大大降低“窗口期”的感染率和死亡率,这是儿科医师的希冀之一。

        日前,美国波士顿儿童医院Levy等的一项研究给新生儿疫苗研究带来了曙光,为新生儿疫苗的研制提供了理论依据,使“婴儿一出生就接种疫苗”成为可能。

     虽然新生儿免疫系统从总体上来说是不成熟的,但Levy等发现,其中的一小部分似乎已经完全发育成熟,这种成人样分子就是Toll样受体(TLR)家族中的一种——TLR8。他们坚信,通过刺激该分子可以增加机体对疫苗的应答能力,换言之,增加疫苗的有效性。

    “求同”识TLR8

     究竟是哪些基因和蛋白造成了新生儿与成人免疫系统的差异?很多科学家都在致力于这方面的研究,长年从事新生儿免疫研究的Levy就是其中之一。值得一提的是,TLR8这个新靶点的发现显然并非是“求异”,而是“求同”的结果。

     近10年来的研究显示,人类之所以能天然免疫识别微生物,可能主要归功于存在于某些白细胞表面的TLR。TLR的功能类似于一个“雷达系统”,其作用为识别入侵的细菌和病毒等病原体,然后激发细胞因子的产生,后者可激活其他免疫细胞来防御感染。迄今已经发现了10种不同的TLR。因此,Levy等收集新生儿脐血中的白细胞,来研究新生儿TLR的功能。

     早在2年前,Levy等就已经发现,TLR8是TLR家族的一个特例。在用细菌蛋白对新生儿的TLR进行刺激时,其他9种TLR都不能够产生与成人相应TLR相同的、足够的免疫应答,而TLR8产生的免疫应答却似乎与成人TLR8相同。TLR8可以激发抗原呈递细胞产生强免疫应答,而这种免疫应答在疫苗应答中起着决定性的作用。(J Immunol 2004, 173∶ 4627)

     这一次,他们又发现,当TLR8受到病毒的遗传物质或化学试剂(即类似病毒抗原的各种物质)的刺激时,抗原呈递细胞可以产生与成人正常水平相当的两种重要细胞因子——肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素12(IL-12),以及另一种免疫系统刺激物CD40。(Blood 2006年4月25日在线发表)

     所有的上述发现都提示,可以用TLR8激动剂来增强新生儿的免疫应答,其使用方式可以作为佐剂与疫苗一起给予。Levy说,他们的下一步工作计划是在未来数年内建立动物模型来验证这一假说,并期待在5~6年内开始新生儿临床试验。

     此外,Levy补充说,在某些特定的情形下TLR8激动剂也可以单独给予,例如,帮助婴儿抗感染,或者将其作为应对某种疾病暴发或生物恐怖主义威胁的一种预防措施。

    意义深远

     法国巴黎巴斯德研究所的新生儿免疫学家Lo-Man对Levy等的努力表示赞同:“增强儿童疫苗的效能确实是一个非常重要的研究课题。”

     作为研究和开发新药的一个新靶点,TLR近年来受到了国际医学生物学界的广泛关注。有很多科学家已经在从事通过刺激TLR而增强免疫系统的工作,其目的除了促进对疫苗应答,还有抗肿瘤,甚至有些已用于临床试验。

     如果婴儿在一出生时就接种疫苗,而不是像现在这样,多数必须在出生两个月后才接种,那么势必将造福于全人类的健康。Levy在谈到该发现的意义时说,无论对于发达国家还是发展中国家,该发现都有着深远的意义。对于发达国家来说,该发现有助于降低“窗口期”新生儿及婴儿的感染率和死亡率。而在全球范围内,该发现有助于增加免疫接种儿童的比例,因为对于很多医疗条件落后的发展中国家来说,儿童仅在出生时有一次机会接触卫生保健提供者(这也是这些地区儿童接种率低的原因),所以如果儿童可以在出生时就接受免疫接种,那么免疫接种的覆盖率无疑将大大提高。

    潜在危险

     Levy和Lo-Man都承认,这类企图操控新生儿免疫系统的想法实施起来应格外小心,因为有着无法预知的潜在不良反应危险,例如,没有人知道新生儿是否能经受住与成人水平相当的细胞因子。Lo-Man说,风险效益比是这类研究的最主要顾虑。

     但Levy却反驳说,事实上已经有了给新生儿接种疫苗的先例,例如乙肝疫苗就是在一出生就立刻接种的,其效果还是不错的。

    其他差异

     除此之外,Levy等还试图揭示新生儿与成人免疫系统的其他差异,这些差异也有可能成为新的药物或疫苗靶点。他们的一项即将在Pediatr Res上发表的论文显示,当新生儿的TLR在出生后的第一周内受到刺激时,其白细胞的IL-6(IL-6可部分抑制免疫应答)产量比成人的高。另一项即将在J Immunol上发表的论文显示,新生儿的脐血中也含有高水平的腺苷,这就可以用来解释新生儿的免疫应答为什么异于成人:腺苷改变了白细胞的生理学特性,这样,当TLR受到刺激时,TNF-α(但非IL-6)的产生受到了抑制。当Levy等应用拮抗剂来抑制腺苷的活性时,白细胞就可产生与成人正常水平相当的TNF-α。Levy等将进一步在动物实验中观察阻断腺苷是否有助于预防感染。

     Levy认为,他们所发现的新生儿的特殊免疫应答模式可能具有重大意义:在自然状态下,婴儿在出生前产生TNF-α和IL-12等炎性细胞因子的能力之所以受抑制,是因为这些细胞因子可以引发早产,同样,腺苷和IL-12产量增高,是因为其对妊娠具有保护作用。

     1999年,Levy发现新生儿缺乏杀菌/通透性增加蛋白(BPI,一种由中性粒细胞产生的天然抗生素)。基于该发现,得克萨斯大学西南医学中心已经在接受心脏搭桥手术的高危新生儿中,开展BPI替代疗法的临床试验。

     Levy深信,随着对新生儿感染易感性分子机制的了解越来越深入,人们可以借助越来越多的方法来增强新生儿的免疫防御能力。