【关键词】 脂肪肝； 治疗学； 预后； 发病机制
Non-alcoholic fatty liver disease: its past, present and future FAN Jian-gao.
【Key words】 Fatty liver; Therapeutics; Prognosis; Mechanism
【First author’s address】Center for Fatty Liver Disease, Shanghai First People’s Hospital, Jiaotong University, Shanghai 200080, China
Email: fattyliver2004@ 126.com
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。随着肥胖症和糖尿病患者的增多，NAFLD已成为西方发达国家慢性肝病的首要病因，并呈现全球化发病趋势，在我国亦已成为仅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病[1, 2]。然而，当前医学界对这种相对较新的现代都市病的来龙去脉及危害尚无足够认识。
一、NAFLD的历史演变
1. 脂肪肝研究的里程碑：肝细胞脂肪变和脂肪浸润最早仅作为一种病理学改变，由Bowman（1842年）通过尸体解剖嗜酒者肝脏标本发现。1962年Thaler在文献中开始描述非嗜酒者脂肪肝，1979年有文献分别报道肥胖、糖尿病相关脂肪肝发生肝硬化，其后Ludwig（1980年）和Schaffner（1986年）相继提出NASH和NAFLD的概念。然而当时脂肪肝主要还是作为一种无关紧要的影像学表现见诸于B超和CT等检查报告之中，有关NASH或NAFLD的研究仍仅呈零星报道，直到Day（1998年）等发现NASH可并发进展性肝纤维化和肝硬化，NASH才得到学术界极大关注。2002年以后逐渐认识到NAFLD的危害并不仅限于肝脏，其作为“危险因素”对代谢紊乱的促进作用不容低估，NAFLD可能是代谢综合征的重要组成之一[3, 4]。
2. 非嗜酒者脂肪肝的命名：非嗜酒者肝脏损伤的命名曾经非常混乱，包括非酒精性脂肪肝、脂肪肝肝炎、非酒精性脂肪性肝坏死、非嗜酒性乙醇样肝病、NASH、NAFLD、代谢性脂肪性肝炎、代谢应激性肝病等。2002年后NAFLD的概念被广为接受，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、NASH及其相关肝硬化[3-7]。
3. NAFLD内涵的演变：NAFLD的内涵起初包罗万象，从非嗜酒者脂肪肝（慢性、弥漫性、大泡性为主的肝脂肪变，伴或不伴炎症和纤维化的临床病理综合征）到无过量饮酒、无其他明确损肝因素且无其他可导致脂肪肝的全身性疾病者的脂肪性肝病，进一步到需排除营养不良、全胃肠外营养，甚至还需排除与IR相关的遗传性疾病。目前认为NAFLD仅指与IR和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝病。总之，NAFLD的内涵正在变小，从原先的一组异质性疾病或临床病理综合征变成了如今的一种独立性疾病[3-7]。
4. NAFLD诊断依据的变化：NAFLD诊断中“非酒精性”的标准从原先的要求滴酒不沾到可有少量饮酒史，而少量饮酒的阈值从平均每周饮用乙醇小于40g到男性每周饮用乙醇小于140g（女性每周小于70g），甚至有学者将男性安全的饮酒阈值定为每周小于210g乙醇。NAFLD的诊断理念亦在与时俱进，原先诊断NAFLD要求排除一切可能会导致脂肪肝的其他原因，目前认为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病（ALD）等其他已知肝病可与NAFLD合并存在。对于肥胖症（特别是已有代谢综合征或糖尿病）患者脂肪肝病因的判断首先考虑NAFLD的可能，进一步通过相关检查明确是否合并过量饮酒、嗜肝病毒现症感染等其他肝损害因素。当然对多种肝损害因素并存的个体肝酶异常及肝脏损伤病因的判断不能死守“一元论”的经验，而更应想到多种因素的相加或协同作用[3-7]。
二、NAFLD研究的重大转变
1. 脂肪肝的病因研究从酒精性向非酒精性转变：既往提起脂肪肝，人们首先想到ALD。1980年以后，随着对乙醇危害肝脏的认识加深和戒酒在西方发达国家的大力实施，ALD的发病率及其在肝病残疾和死亡中的比重逐渐下降，而NAFLD患者越来越多并呈低龄化和全球化趋势。为此，脂肪肝的研究逐渐从ALD向NAFLD转变，肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒更为重要，当前日益增多的脂肪肝主要是NAFLD而非ALD。IR及其相关代谢应激可导致肝酶异常和严重肝损伤，因此被认为是当代肝脏病学重大发现之一[1, 2, 8, 9]。
2. 脂肪肝的基础研究从探讨肝脏作为IR的受害者向脂肪肝促进代谢紊乱方面转变：起初NAFLD发病机制的研究集中在IR和代谢紊乱如何导致脂肪肝的发生和发展方面，认为脂肪肝是代谢综合征累及肝脏的病理表现。然而，在肝脂肪沉积形成之初并非均有IR，20%左右的NAFLD患者在确诊时体重、血脂、血糖均在正常范围。以后的研究结果显示，在NAFLD时肝脏IR通常早于外周IR，各种原因所致的肝脂肪变本身以及进一步的成脂性改变和肝功能减退、肝内炎症损伤均有可能诱发和加剧IR。IR和代谢紊乱与NAFLD之间可能是互为因果关系[8-10]。有关NAFLD促进代谢紊乱和动脉硬化的机制研究为近年来肝脏病学的热点。
3. NAFLD自然史的研究从仅仅关注肝脏向兼顾全身、侧重心脑血管疾病方面转变：在NAFLD与NASH的概念提出之初，研究者主要探讨脂肪肝是否可导致肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭及移植肝复发等问题，在这些问题澄清后目前更加关注NAFLD患者2型糖尿病、冠心病、心脑血管事件以及代谢综合征相关肿瘤的发生率是否增高，NAFLD能否被认为是代谢综合征的重要组成部分。尽管2型糖尿病和代谢综合征患者NAFLD的发生率高且肝病进展快，但是NAFLD患者发生肝病残疾和死亡的概率远比慢性病毒性肝炎、ALD、原发性胆汁性肝硬化要低且需时更长，在其发生失代偿期肝硬化之前可能早已出现致死性的心脑血管事件或恶性肿瘤[8, 11-13]。
4. 代谢应激对肝病影响的研究从无明确肝损害因素的个体向有肝损害因素的群体转变：IR和代谢综合征对肝病影响的研究最初主要以无过量饮酒并能排除其他已知肝损害因素个体作为观察对象，所报道的病例均为经典的狭义NAFLD患者，然而临床上越来越多的肥胖症、糖尿病患者同时有过量饮酒、药物或肝毒物质接触史以及嗜肝病毒现症感染等情况存在，IR、代谢应激及其相关肝脂肪变对这些疾病的发生、发展及其对药物治疗反应的影响越来越引人关注。有关肝脂肪变对慢性丙型肝炎肝纤维化进展以及抗病毒治疗应答影响的研究越来越多，糖调节受损和糖尿病在慢性肝炎肝纤维化进展以及肝硬化和肝癌发病中的作用逐渐得到重视[6-8]。
5. NAFLD的防治重点从关注针对肝病的药物治疗到向改变生活方式、全面防治代谢紊乱方面转变：自从NAFLD被认为是一种进展性肝病以来，针对NASH患者肝病的药物治疗一直是研究的热点，旨在阻止肝病进展及减少肝硬化的发生，然而至今尚无推荐用于NAFLD常规治疗的中西药物，事实上近期内也不可能发现这类特效药物。鉴于糖尿病和动脉硬化对NAFLD患者远期预后的影响远超过肝硬化，NAFLD的防治重点已变为改变生活方式，有效控制体重增长，保持腰围、血脂、血糖、血压在安全范围。NAFLD的疗效评估指标不再仅限于肝脏（ALT复常、脂肪肝减轻或逆转），而更看重代谢紊乱及其并发症的控制情况。遗憾的是至今尚无调整饮食结构和增加体育锻炼有效防治NAFLD的随机对照试验[6, 7, 14-16]。
三、NAFLD的诊疗现状及展望
1. 过细的分科、人为的隔阂：随着医学的发展，医师分工越来越细，尽管其专业知识无可挑剔，然而面对“一胖生百病”的NAFLD患者通常顾此失彼。因NAFLD有别于感染科通常所见的病毒性肝炎以及消化科擅长处理的其他已知肝病，肝病医师面对众多的减肥、调脂、降糖药物常常无所适从，更不知道如何指导患者改变生活方式；而内分泌科和心脑血管科医师则对日益增多的合并肝酶异常的糖尿病、高脂血症和中风患者束手无策，常因担忧肝脏损害而不敢使用二甲双胍、阿托伐他汀等有效药物，结果患者即使侥幸保住了肝脏但却无法保全其心脏和大脑。为此，尽管当前提倡内科要向专业化发展，但这并不反对我们在更深层次上的合作，此所谓“分久必合”，各专业之间并非“隔行隔山”[14-16]。
2. 太多的“标准”、更多的困惑：为了规范NAFLD的诊治，有必要制定各种诊疗指南来指导临床和科研。目前至少有来自美国胃肠病学会（2002年）、中华医学会肝病学分会（2006年）、亚太地区NAFLD工作组（2007年）的NAFLD诊疗指南；作为判断NASH的金标准——肝活体组织学检查诊断亦存在众多版本（1980年Ludwig标准、1999年Brunt标准、2003年改良Brunt标准、2005年美国国立卫生研究院NASH临床研究工作组标准）且暂无统一迹象，其结果各个病理专家之间诊断NASH的一致性不够理想。与NAFLD相关代谢综合征的诊断标准则更多，包括世界卫生组织（1998年）、欧洲IR工作组（1999年）、美国胆固醇教育计划成人治疗指南（2001年）、美国临床内分泌学会（2003年）、国际糖尿病联盟（2005年）所定的各种版本，而肥胖症的诊断甚至在中华医学会内分泌学分会、糖尿病学分会与预防医学分会之间亦各行其是。面对众多的标准和指南，临床医师通常不知所措或盲目跟风，结果在脂肪肝的实际诊疗及疗效评估中至今仍存在很多误区。此外，目前就单纯性脂肪肝、NASH、进展性肝纤维化，何者对预后判断最为重要尚无一致看法。区分单纯性脂肪肝与NASH有无临床意义尚有争论，非创伤性手段诊断NASH的价值及前景如何亦难以预测[6-8, 17, 18]。
3. 务实的做法是在探索中进取：事实上各种疾病的诊疗指南均非强制性标准，仅是现有医学证据和参与专家的临床经验相结合以及彼此妥协的产物。临床医师在面临某一具体患者时，应充分了解NAFLD的最佳临床证据和现有医疗资源，全面考虑患者的病情及其意愿，根据自己的知识和经验制定合理的诊疗方案。当前就NAFLD的诊疗我们既无需盲目坚守中国特色也不能简单的与国际接轨，而应本着循证医学的观点进行临床诊疗试验，以比较不同指南之间的差异，并考虑到慢性乙型肝炎合并脂肪肝以及酒精性肝病合并NAFLD诊疗的特殊性。
总之，随着肥胖和代谢综合征在全球的流行及其低龄化的发病趋势，NAFLD已成为当代肝病领域的新挑战，对人类健康和社会发展构成严重威胁。NAFLD的防治不但是临床医学问题，而且是预防医学、社会医学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题[1, 3-5]。作为一线临床医师理应提高认识，加强与同行及社会的沟通与合作；在临床实践中做到防治结合，标本兼顾，疗效判断力争科学严谨；在工作中需重视局部与整体的关系，坚持“以人为本”而不是“以肝为本”的理念；结合实际重点解决慢性乙型肝炎、ALD合并NAFLD的诊治问题，以及NAFLD对动脉硬化性脑血管疾病影响的研究。只有这样我国脂肪肝的研究才能有特色、有突破且对国人健康有帮助。
本期临床精萃栏目邀请了大陆和香港的几位著名专家对NAFLD的流行病学、诊疗和预后进行讲座，并组织了多篇脂肪肝方面的论著，以期加深对NAFLD的认识。
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