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丙型肝炎病毒逃避宿主免疫的机制 |
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| 作者：佚名 文章来源：世界华人消化杂志 点击数： 更新时间：2005-4-13 16:46:40 |
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2.2.1.1 改变CTL细胞识别的表位 目前已报道的HCV的CTL表位有几十个，分别由多种HLA-I类分子递呈.HCV特异性的CTL能识别HCV的多个蛋白，而高度保守的C蛋白和NS蛋白是CTL的重要靶位.研究发现，CTL反应在慢性丙肝患者体内长期存在，但并不能完全清除HCV，却造成肝组织免疫损伤，推测主要原因可能为CTL表位突变.在人类和猿猴HCV感染中，已发现了抑制CTL识别的表位氨基酸类似体[37-38].Tsai et al[39]动态研究患者体内HVR1的一个十肽CTL表位，结果3例HCV感染恢复者该表位未出现变异，但在其余2例进展为慢性化的患者中，表位出现了变异，变异的表位可拮抗迅速出现的特异性CTL反应，其机制可能是变异的表位发挥TCR拮抗剂的作用.由此得出，HCV在选择压力下发生CTL作用位点的突变，并通过变异表位对CTL作用进行拮抗，造成了HCV的持续感染.最近一项研究表明HCV感染的猿猴表位出现突变与未发生突变相比，TCR的CDR3的氨基酸多样化受限，进一步说明表位变异的重要性[40].即表位变异不是持续性感染的唯一原因，却可通过其削弱T细胞抗病毒活性，实现免疫逃避.
但是机体有较强的CTL应答，且为多特异性，多克隆的，即在HCV蛋白中存在多个被CTL识别的表位，因而单个或几个表位的缺失并不足以引起病毒突变逃避免疫系统的监视[21]，而且即使是高突变的RNA病毒，多个CTL表位同时突变的可能性很小，但HCV感染仍呈慢性化趋势.因此这种突变在HCV持续感染发生与发展中的确切作用仍有待进一步研究.
2.2.1.2 改变Th细胞识别的表位 Wang et al[4]通过对可诱导IL-10产生的NS3区Th表位aa1531-1547的研究发现，慢性丙肝患者体内的Th表位也均存在或多或少的变异，变异的表位不能刺激T细胞增生，可使HCV逃避宿主免疫攻击[41].与CTL不同的是，Th表位在机体免疫选择压力下的变异，可直接导致针对该表位的Th细胞无法发挥辅助作用，即丧失了对特异性细胞和体液免疫的辅助和调节作用，其机制可能是通过拮抗TCR，抑制信号转导，从而使HCV得以逃避宿主免疫监视，并持续存在.
2.2.2 CTL细胞免疫与HCV HCV是细胞内病毒，CTL对于控制早期HCV感染作用显著，他能够直接杀死感染的细胞，并分泌较强的抗病毒细胞因子(如:IFN-g)[42].急性丙肝患者体内，强效的CTL细胞免疫对控制HCV早期感染起关键作用[25，43-44]，并且病毒的清除与CTL生成IFN-g的时相有关[26，31，45].急性自限感染患者可产生较强持续性的CTL应答，而慢性HCV患者的CTL强度低，不足以清除受感染的肝细胞，却可能是导致HCV慢性化的原因.此现象通过猿猴模型也得到了验证[30-32]，急性自限感染HCV的猿猴体内出现CTL免疫反应较慢性感染早，病毒的清除与早期多特异性的应答有关，而持续感染却与低效能的应答关联.在外周血单核细胞和肝细胞内都可以检测到CTL反应，但在肝内的表达比外周血要高得多，因此分析肝内CTL应答，更能反映感染部位的免疫状况[25].
最近研究证实HCV自发清除通常发生在感染的前几个月，一旦慢性化，就很难将清除病毒.CTL反应能在持续感染的患者和猿猴体内都能检测到，但由于CTL的功能存在缺陷(包括再刺激后增生潜力下降、穿孔素分泌减少，细胞毒作用减弱)[26-28，46]，且只能识别有限的病毒表位[27，30，47]，CTL有效的抗病毒活性持续的时间短[25，27，48].由此得出，在HCV感染早期机体产生持久、多特异、多克隆的CTL免疫反应与病毒清除、疾病病程密切相关.
2.2.3 Th细胞免疫与HCV 尽管体内的中和抗体和CTLs能够直接清除病毒，消灭被病毒感染的上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] ... 下一页 >>
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